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最新版生物標志物丨腫瘤常見分子標志物之BRAF

來源:發布時間:2019-12-25

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最新版生物標志物丨腫瘤常見分子標志物之BRAF

 

BRAF生物學意義[1]

BRAF基因編碼B-RAF,它是一種參與細胞信號傳導,生長和存活的蛋白質。常見的BRAF V600E突變會導致B-RAF單體的組成性活化,并隨后激活MEK1MEK2,導致的結果就是:增加細胞增殖抑制細胞凋亡。

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BRAF V600變會導致BRAF激酶及其下游信號RAS-RAF-MEK-ERKMAPK)的持續性激活,引起腫瘤細胞分化增殖、代謝、生長的改變。

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RAS-RAF-MEK-ERKMAPK)通路

BRAF除了常見V600E突變外還有很多其他的突變形式,其中許多突變具有相同的功能意義(但有些則不然)。

BRAF的臨床意義

通常在患有癌癥的患者中都會發生BRAF突變,比如:

黑色素瘤:40~60%;

甲狀腺癌:10~70%(取決于組織學分類);

結直腸癌(CRC):10%;

非小細胞肺癌(NSCLC):3%~5%。

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常見BRAF基因突變

BRAF V600D/E/K/R突變(I類突變體)導致BRAF激酶活性的強烈激活,MAPK途徑的組成性激活以及對BRAFMEK抑制劑的敏感性。

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BRAF常見的氨基酸、堿基變化及COSMIC ID號和突變頻率

BRAF K601,L597,G464G469突變是位于激活區段或P-環和RAS非依賴性二聚體信號中的II類突變體的類型。

BRAF G466,N581,D594D596突變是位于P-環,催化環或DFG基礎激酶活性中III類突變體的類型,并且具有低于野生型BRAF激酶活性或缺乏BRAF激酶活性。

BRAF的適用腫瘤

甲狀旁腺癌,結直腸癌(CRC),皮膚黑色素瘤,原發性未知的胃腸神經內分泌癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳頭狀癌、小腸癌。

當前FDA批準BRAF藥物適應癥

一、達拉非尼(Dabrafenib):

· BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤[2]。

二、達拉非尼+曲美替尼(Dabrafenib + trametinib):

· 輔助治療淋巴結轉移切除后BRAF V600EV600K突變的黑色素瘤患者[3];

· BRAF V600EBRAF V600K突變無法切除或轉移的黑色素瘤[4,5]。

· BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌[6,7]。

· BRAF V600E突變的局部進展晚期或轉移性未分化甲狀腺癌(沒有令人滿意的局部治療選擇)[8]。

三、曲美替尼(Trametinib):

· BRAF V600EBRAF V600K突變無法切除或轉移的黑色素瘤[9]。

四、維莫非尼(Vemurafenib):

· BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤[10,11]。

五、維莫非尼+卡比替尼(Vemurafenib + cobimetinib):

· BRAF V600EBRAF V600K突變無法切除或轉移的黑色素瘤[12]。

最近的數據表明,西妥昔單抗/伊立替康聯合維莫非尼對攜帶BRAF V600 突變的轉移性結直腸癌(mCRC)是有效的(尚未明確)[13]。

BRAF的檢測建議

對于黑色素瘤患者,應在開始使用BRAF抑制劑治療前進行BRAF V600EBRAF V600K的檢測。

對于非小細胞肺癌患者,應在開始使用BRAF抑制劑治療前進行BRAF V600E檢測。

對于結直腸癌患者,BRAF突變的檢測應在診斷腫瘤轉移時進行,這可以用來指導后續的治療決策。BRAF V600E突變表示對帕尼單抗(panitumumab)和西妥昔單抗(cetuximab)的響應率低;一些指南建議為這些患者增加使用維莫非尼。

BRAF的檢測有多種檢測方法可供選擇,包括已批準的伴隨診斷產品和經過CLIA認證開發用于BRAF檢測的實驗室;基于DNA的檢測和基于抗體的檢測都是可行的;一些專為BRAF V600E突變而開發設計的檢測方法,以及其他可以檢測多種BRAF突變的檢測方法[14]。

FDA批準BRAF伴隨診斷產品

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FoundationOne CDx基于NGS檢測平臺,檢測的樣本類型為腫瘤組織FFPE樣本,檢測包含BRAF在內的324個基因,是NSCLC(達拉非尼+曲美替尼)、黑色素瘤(達拉非尼;曲美替尼/卡比替尼+維莫非尼;維莫非尼)臨床用藥伴隨診斷產品。

Oncomine Dx Target Test基于NGS檢測平臺,檢測的樣本類型為腫瘤組織FFPE樣本,定性檢測包含BRAF在內的23個基因單核苷酸變異,是NSCLC(達拉非尼+曲美替尼)臨床用藥伴隨診斷產品。

THxID BRAF Kit基于實時熒光定量PCR檢測平臺,定性檢測BRAF V600EV600K,是黑色素瘤的達拉非尼(V600E)和曲美替尼(V600E/V600K)臨床用藥伴隨診斷產品。

cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test基于實時熒光定量PCR檢測平臺,定性檢測BRAF V600E,是黑色素瘤的維莫非尼臨床用藥伴隨診斷產

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